Los virus ARN incluyen más de 350 grandes patógenos humanos diferentes y la mayor parte de los agentes etiológicos de enfermedades emergentes y reemergentes: gastroenteritis (>1 millón de muertes anuales), sarampión (>45 millones de casos y >1 millón de muertes anuales), gripe (>100 millones de casos anuales), fiebre del dengue (300 millones de casos anuales), enterovirus y encefalitis (varios millones de casos de meningitis anuales), virus de la hepatitis C (>150 millones de personas infectadas en todo el mundo).
El devastador impacto económico de una epidemia causada por un virus emergente quedó patente durante el brote epidémico del SRAG acontecido en 2003-2004. Además con la amenaza del bioterrorismo, que cuenta con varios virus ARN mortales entre su arsenal, muchos gobiernos se ven forzados a tomar medidas protectoras muy costosas.
Para alcanzar todos estos retos, los científicos deben buscar nuevos tratamientos terapéuticos y profilácticos activos frente a los virus ARN, dado que los medios disponibles actualmente son escasos y poco potentes. Las estrategias comúnmente empleadas en el desarrollo de fármacos antivíricos se basan fundamentalmente en los conocimientos acumulados mediante estudios de genética y estructura víricas. No obstante, se da la extraña paradoja de que la caracterización genómica y estructural de los virus ARN no se ha aceptado como una prioridad hasta fechas muy recientes.
Con el ánimo de abordar estas necesidades urgentes, VIZIER ha reunido a los principales expertos europeos en virus ARN, en biología estructural y en genómica estructural, así como a grupos científicos equipados con laboratorios P4 con alto nivel de bioseguridad. Es necesario un programa concertado para la determinación estructural, que ahora es posible gracias al desarrollo de protocolos para la producción de alto rendimiento (HTP: high-throughput) de proteínas, financiados por proyectos nacionales y europeos tales como el proyecto piloto integrado SPINE.
El consorcio VIZIER estudiará los virus basados en el ARN, es decir, los virus que no incluyen una etapa de ADN en su ciclo de replicación. Estos virus conforman tres clases genéticamente diferentes: virus ARN bicatenario y virus ARN monocatenario con polaridad positiva o negativa, ARNbc, ARNmc+ o ARNmc-, respectivamente. Estas clases siguen distintos mecanismos de replicación ejecutados por maquinarias de replicación poco caracterizadas. Aunque son específicas de cada virus, representan los componentes víricos más conservados y esenciales y, por consiguiente, son las dianas más atractivas para la terapia antivírica. Es por eso que el consorcio VIZIER se encargará de caracterizar las principales enzimas/proteínas de la maquinaria de replicación: de entre 300 virus ARN distintos seleccionados cuidadosamente, que incluyen cepas de interés médico. Entre estas proteínas se encuentran las polimerasas, helicasas, enzimas de protección, NTPasas y proteasas, así como proteínas auxiliares. Además, se espera que la comparación de su secuencia, estructura y función suponga un avance drástico en nuestra comprensión de los fundamentos de los mecanismos de replicación de la mayoría de linajes de virus ARN.
Una peculiaridad de VIZIER, en comparación con proyectos similares, consiste en la integración de un gran esfuerzo en biología estructural dentro de un amplio estudio multidisciplinario, que se basa en la virología para conseguir la validación de las dianas (diseño de prototipos). Como resultado, el plan de implementación se estructura en 5 secciones científicas relacionadas: (i) bioinformática, para anotación de genomas, selección de dianas e integración de los datos; (ii) producción de virus y secuenciación de genomas; (iii) producción de proteínas HTP (1200-1800 dianas); (iv) cristalización y determinación estructural HTP y (v) validación de dianas a fin de evaluar el funcionamiento de las enzimas y diseñar estrategias para la inhibición vírica.
Se desarrollarán y validarán herramientas novedosas para la producción de proteínas y su determinación estructural a nivel atómico por cristalografía, así como el desarrollo de servidores informáticos en red. Esto último permitirá una rápida diseminación de los conocimientos y experiencia adquiridos en la Unión Europea, dentro y fuera del proyecto, incluyendo los países que no habían estado implicados anteriormente en proyectos de genómica estructural.
Resumen
